Pesquisa evidencia relevância da genotipagem universal no combate ao HIV
Estudo da UFSCar em parceria com Universidade do Minho associou prevalência de cepa resistente a medicamento à necessidade de ampliação da genotipagem no Brasil
A elevada taxa de mutação é característica conhecida do vírus HIV-1, e mutações que causam resistência a medicamentos significam ameaça ao sucesso dos tratamentos antirretrovirais. No entanto, a ocorrência dessas mutações vem caindo em todo o mundo, diante de tratamentos mais eficazes e com menos efeitos adversos, o que permite reduzir a replicação viral e, assim, a probabilidade de mutação.
Estudo realizado em parceria entre Brasil e Portugal e publicado recentemente no "International Journal of Molecular Sciences" [https://www.mdpi.com/1422-0067/22/10/5304/htm], utilizando dados brasileiros, corroborou essa tendência, indicando leve queda na prevalência de cepas resistentes como um todo, embora essa prevalência ainda seja considerada elevada. Mais preocupante foi o registro de elevação gradual no Brasil na prevalência de uma mutação específica, chamada de K65R, associada à resistência a um dos medicamentos usados no tratamento antirretroviral no País, o Tenofovir.
A pesquisa, coordenada Nuno Miguel Sampaio Osório, da Universidade do Minho, em Portugal, contou com a participação de Bernardino Geraldo Alves Souto, docente do Departamento de Medicina (DMed) da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar), no âmbito de acordo de cooperação com o Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde da Escola de Medicina da Universidade do Minho. Colaboraram também pesquisadores de outras instituições portuguesas e da Espanha. A equipe analisou 20.226 sequências genéticas de HIV-1 coletadas em pacientes em tratamento antirretroviral, no período entre 2008 e 2017, no Brasil.
Os resultados mostraram que a prevalência da K65R passou de 2,23% em 2008 para 12,11% em 2017, seguindo alteração no protocolo de tratamento adotado no Brasil, que, em determinado momento, substituiu o AZT (Zidovudina) pelo TDF (Tenofovir). A pesquisa também identificou maior carga viral nas pessoas em que a mutação foi detectada, reforçando a observação do aumento da prevalência de resistência ao TDF.
Além das análises genéticas e estatísticas, o grupo usou ferramentas de imunoinformática (baseadas em redes neurais artificiais) para investigar possíveis fatores envolvidos na falha terapêutica e na transmissão de cepas resistentes. Esses estudos sugeriram possível impacto de fatores genéticos na prevalência de K65R, derivados dos perfis HLA - relacionados à resposta imunológica - mais ou menos prevalentes na população brasileira. Isto porque a pesquisa indicou que o perfil HLA-B27 teria maior propensão ao reconhecimento do HIV-1, sendo que este perfil genético tem prevalência relativamente baixa na população brasileira.
"Os estudos associando o perfil HLA a diferentes interações com o vírus HIV ainda estão avançando. O que a nossa pesquisa traz é a hipótese de que, além de fatores tradicionais como diferenças sociodemográficas e nos protocolos adotados e a adesão ao tratamento, o perfil genético étnico da população brasileira também pode estar influenciando o padrão de prevalência da resistência a medicamentos, e que pode ser necessário levar isso em consideração na definição dos protocolos de tratamento", explica o pesquisador da UFSCar.
Ou seja, associada à pressão seletiva exercida pelo uso do Tenofovir, o perfil imunológico prevalente na população brasileira também pode estar favorecendo o desenvolvimento da mutação K65R.
Uma das estratégias adotadas em vários países para monitorar e combater as cepas resistentes é a chamada genotipagem universal, em que todos os pacientes são testados no momento do diagnóstico para identificação de cepas resistentes e, assim, adoção de regimes terapêuticos individualizados, ou seja, escolha dos medicamentos que comporão o coquetel antirretroviral informada pela genotipagem. No Brasil, em geral a genotipagem só é feita após verificação de falha terapêutica por seis meses, exceto para alguns grupos que, a partir de 2013, começaram a ser testados no momento do diagnóstico: gestantes, crianças, pacientes com tuberculose e pessoas infectadas por parceiros em tratamento antirretroviral adequado.
A partir dos resultados encontrados no estudo, os pesquisadores supõem que a mudança nos protocolos antirretrovirais sem garantia de genotipagem pré-tratamento tenha colaborado para o crescimento gradual da prevalência de cepas resistentes ao Tenofovir, bem como para o elevado nível de outras mutações de resistência. Essa prevalência elevada, por sua vez, pode estar por trás da maior proporção de casos de falência terapêutica no Brasil, o que ganha especial relevância em um cenário de crescimento nos números de novas infecções e mortes relacionadas ao HIV no País, na contramão de um declínio global. Em 2019, foram 48 mil novas infecções e 14 mil mortes registradas no Brasil.
Assim, os pesquisadores registram que alguns dos medicamentos frequentemente usados no País podem estar comprometidos pela alta prevalência de cepas resistentes e que a genotipagem universal e obrigatória seria a melhor estratégia a ser adotada, para seleção personalizada de um regime antirretroviral otimizado. As evidências produzidas na pesquisa apontam, inclusive, a necessidade de atenção à eficácia dos protocolos adotados na profilaxia pré e pós-exposição no Brasil, já que o aumento da prevalência de cepas resistentes aos medicamentos integrantes desses protocolos também pode comprometer sua eficácia.
"A genotipagem pré-tratamento, com repetição sistemática, permite a definição de protocolos terapêuticos individualizados e ajustes adequados. Com isso, reduzimos o risco de iniciar o tratamento e só descobrir seis meses depois que o protocolo não é adequado ou só substituir um esquema que falhou depois de vários meses de falha, o que é ruim não apenas para o indivíduo, mas também predispõe ao desenvolvimento de cepas resistentes que podem ser transmitidas e ter um efeito populacional", reitera o pesquisador da UFSCar. "Do ponto de vista da prevenção, a abordagem é coletiva, mas estamos propondo estratégia mais individualizada para o tratamento. E essa estratégia individual, por sua vez, tem impacto coletivo, já que a eficácia do tratamento reduz a transmissão e a circulação de cepas resistentes", complementa.
Estudo realizado em parceria entre Brasil e Portugal e publicado recentemente no "International Journal of Molecular Sciences" [https://www.mdpi.com/1422-0067/22/10/5304/htm], utilizando dados brasileiros, corroborou essa tendência, indicando leve queda na prevalência de cepas resistentes como um todo, embora essa prevalência ainda seja considerada elevada. Mais preocupante foi o registro de elevação gradual no Brasil na prevalência de uma mutação específica, chamada de K65R, associada à resistência a um dos medicamentos usados no tratamento antirretroviral no País, o Tenofovir.
A pesquisa, coordenada Nuno Miguel Sampaio Osório, da Universidade do Minho, em Portugal, contou com a participação de Bernardino Geraldo Alves Souto, docente do Departamento de Medicina (DMed) da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar), no âmbito de acordo de cooperação com o Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde da Escola de Medicina da Universidade do Minho. Colaboraram também pesquisadores de outras instituições portuguesas e da Espanha. A equipe analisou 20.226 sequências genéticas de HIV-1 coletadas em pacientes em tratamento antirretroviral, no período entre 2008 e 2017, no Brasil.
Os resultados mostraram que a prevalência da K65R passou de 2,23% em 2008 para 12,11% em 2017, seguindo alteração no protocolo de tratamento adotado no Brasil, que, em determinado momento, substituiu o AZT (Zidovudina) pelo TDF (Tenofovir). A pesquisa também identificou maior carga viral nas pessoas em que a mutação foi detectada, reforçando a observação do aumento da prevalência de resistência ao TDF.
Além das análises genéticas e estatísticas, o grupo usou ferramentas de imunoinformática (baseadas em redes neurais artificiais) para investigar possíveis fatores envolvidos na falha terapêutica e na transmissão de cepas resistentes. Esses estudos sugeriram possível impacto de fatores genéticos na prevalência de K65R, derivados dos perfis HLA - relacionados à resposta imunológica - mais ou menos prevalentes na população brasileira. Isto porque a pesquisa indicou que o perfil HLA-B27 teria maior propensão ao reconhecimento do HIV-1, sendo que este perfil genético tem prevalência relativamente baixa na população brasileira.
"Os estudos associando o perfil HLA a diferentes interações com o vírus HIV ainda estão avançando. O que a nossa pesquisa traz é a hipótese de que, além de fatores tradicionais como diferenças sociodemográficas e nos protocolos adotados e a adesão ao tratamento, o perfil genético étnico da população brasileira também pode estar influenciando o padrão de prevalência da resistência a medicamentos, e que pode ser necessário levar isso em consideração na definição dos protocolos de tratamento", explica o pesquisador da UFSCar.
Ou seja, associada à pressão seletiva exercida pelo uso do Tenofovir, o perfil imunológico prevalente na população brasileira também pode estar favorecendo o desenvolvimento da mutação K65R.
Uma das estratégias adotadas em vários países para monitorar e combater as cepas resistentes é a chamada genotipagem universal, em que todos os pacientes são testados no momento do diagnóstico para identificação de cepas resistentes e, assim, adoção de regimes terapêuticos individualizados, ou seja, escolha dos medicamentos que comporão o coquetel antirretroviral informada pela genotipagem. No Brasil, em geral a genotipagem só é feita após verificação de falha terapêutica por seis meses, exceto para alguns grupos que, a partir de 2013, começaram a ser testados no momento do diagnóstico: gestantes, crianças, pacientes com tuberculose e pessoas infectadas por parceiros em tratamento antirretroviral adequado.
A partir dos resultados encontrados no estudo, os pesquisadores supõem que a mudança nos protocolos antirretrovirais sem garantia de genotipagem pré-tratamento tenha colaborado para o crescimento gradual da prevalência de cepas resistentes ao Tenofovir, bem como para o elevado nível de outras mutações de resistência. Essa prevalência elevada, por sua vez, pode estar por trás da maior proporção de casos de falência terapêutica no Brasil, o que ganha especial relevância em um cenário de crescimento nos números de novas infecções e mortes relacionadas ao HIV no País, na contramão de um declínio global. Em 2019, foram 48 mil novas infecções e 14 mil mortes registradas no Brasil.
Assim, os pesquisadores registram que alguns dos medicamentos frequentemente usados no País podem estar comprometidos pela alta prevalência de cepas resistentes e que a genotipagem universal e obrigatória seria a melhor estratégia a ser adotada, para seleção personalizada de um regime antirretroviral otimizado. As evidências produzidas na pesquisa apontam, inclusive, a necessidade de atenção à eficácia dos protocolos adotados na profilaxia pré e pós-exposição no Brasil, já que o aumento da prevalência de cepas resistentes aos medicamentos integrantes desses protocolos também pode comprometer sua eficácia.
"A genotipagem pré-tratamento, com repetição sistemática, permite a definição de protocolos terapêuticos individualizados e ajustes adequados. Com isso, reduzimos o risco de iniciar o tratamento e só descobrir seis meses depois que o protocolo não é adequado ou só substituir um esquema que falhou depois de vários meses de falha, o que é ruim não apenas para o indivíduo, mas também predispõe ao desenvolvimento de cepas resistentes que podem ser transmitidas e ter um efeito populacional", reitera o pesquisador da UFSCar. "Do ponto de vista da prevenção, a abordagem é coletiva, mas estamos propondo estratégia mais individualizada para o tratamento. E essa estratégia individual, por sua vez, tem impacto coletivo, já que a eficácia do tratamento reduz a transmissão e a circulação de cepas resistentes", complementa.
Contato para esta matéria: Mariana Pezzo Telefone: (16) 33066563
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